Прививки от рака: спасительные технологии

В 2023 году биохимики Каталин Карико и Дрю Вайсман получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Их открытия позволили разработать новый тип вакцин, это спасло в разгар пандемии ковида многие жизни.

Старые вакцины создавались на основе убитых или ослабленных вирусов. Организм «знакомился» с ними и учился вырабатывать иммунный ответ.

В последние десятилетия научились делать и новые вакцины: для них достаточно взять только малую часть вирусного генетического кода. Например, ту, что кодирует те самые «шипики» у вируса ковида (под микроскопом они похожи на корону, за что семейство «коронавирусов» и получило свое название). Этого хватит, чтобы научиться вырабатывать специальные антитела ко всему вирусу.

Но как доставить это кусочек кода в наш организм? Для этого ученые берут другой вирус, безвредный и хорошо изученный. В нем подменяют часть ДНК или РНК на ту, что есть в опасном вирусе. И такую «подмену» переносят в организм во время прививки. Такой безвредный носитель называют «вектором». А сами вакцины называют векторными («Спутник» как раз из таких).

Оказалось, что это еще и более безопасный способ познакомиться с вирусом: сам возбудитель болезни к нам не попадает, а измененные вирусы в наших клетках не размножаются — им отключают соответствующий ген. Но именно поэтому с такими вакцинами есть одна проблема. Векторный вирус может размножаться только в специальных условиях — в клеточной культуре в пробирке. А значит, чтобы производить векторные вакцины в большом количестве, нужно иметь много клеток в пробирке — а их еще вырастить надо. Во время пандемии время было критически важно.

Но появилась еще одна идея. Если мы должны научиться атаковать белки вируса своими антителами, то почему бы не заставить наш организм самому произвести этот вирусный белок или даже его часть? И тогда он сам же запустит иммунный ответ и научится побеждать этот вирус.

Об этом задумались еще в прошлом веке. И даже придумали способ, как это сделать.

Во время вакцинации надо перенести в организм саму матрицу, которая отвечает за производство нужного белка. Такой «матрицей» является молекула мРНК (ее так и называют — матричная рибонуклеиновая кислота). В мРНК закодирована информация о том, какой именно белок нужно произвести организму. Это своего рода инструкция для изготовления одного белка. Достаточно перенести в организм такую же инструкцию, как у вируса, — и дело сделано.

В 1980-х даже придумали, как получать нужные молекулы-матрицы — мРНК — без культуры клеток, в пробирке. Но вот сделать вакцину не получалось. Хотя в теории все должно было сработать, на деле такие РНК почему-то не слишком помогали вырабатывать нужные белки в клетках и тканях организма. А главное: когда эти мРНК вводили, начиналось воспаление. Почему-то так реагировал иммунитет: он распознавал саму мРНК как чужеродную и не давал ей произвести нужный белок. Хотя вроде в ядрах наших клеток есть такие же мРНК.

И вот биохимики Карико и Вайсман из Пенсильванского университета придумали, как обмануть иммунитет. Они поняли, что цепочка молекулы РНК, которую синтезирует сам организм в ядре своей клетки, выглядит немного по-другому, чем та, что получалась в пробирке.

РНК содержит четыре азотистых основания — это «буквы генетического кода», из них и складывается цепочка молекулы РНК. И оказалось, что у млекопитающих эти основания — химически модифицируются. Может, в этом все дело?

Ученые повторили эти модификации в пробирке и воспаления исчезли. К тому же оказалось, что такие модифицированные РНК еще и заметно увеличивают выработку белка, который в ней закодирован.

Вакцины на основе молекул мРНК, наконец, стали возможны. Они оказались очень эффективными при борьбе с ковидом. Одно из преимуществ — их можно быстро изменять, ведь вирусы стремительно мутируют.

Но изначально эта технология разрабатывалась для другого. Рак — вот что было главной целью ученых. Они искали, как можно доставить в клетки искусственно синтезированные молекулы мРНК, чтобы победить именно его.

И теперь это становится реальностью.

По оценке ВОЗ, каждый пятый мужчина и каждая шестая женщина на планете рано или поздно заболеют раком. Рак — вторая по частоте причина смерти в мире. Больше всего летальных исходов вызывает рак легких. На втором месте — колоректальный рак. Потом идут рак печени, рак груди и рак желудка.

Рак — это не одно заболевание, разновидностей его множество. Но у них есть общая причина: переродившиеся клетки начинают бесконтрольно делиться. Для нормальных клеток на это установлен «строгий запрет» и контролируют его сразу несколько генетических механизмов. Но из-за мутаций эти механизмы могут выйти из строя, и клетки, получившие свободу делиться, забирают ресурсы у организма, образуя опухоли в различных органах.

Течение, скорость распространения и агрессивность заболевания во многом зависят от того, из каких клеток и тканей происходят раковые клетки. Поэтому для разных видов рака нужны разные лекарства и разные методы лечения. Существуют классические (химиотерапия, лучевая, хирургическое вмешательство) и изобретенные относительно недавно (таргетная терапия, иммунная, CAR-T-терапия).

И в этой битве у мРНК-препаратов — большое будущее.

Прежде, чем болезнь началась, прививаться от рака бессмысленно, так как разные виды рака отличаются друг от друга, а значит, методы защиты от них должны быть разными — универсальной вакциной не обойдешься.

Поэтому вакцину от рака, в отличие от привычных нам вакцин от инфекционных болезней, не используют до того, как человек заболел. Она нужна, когда процесс развития ракового заболевания в организме уже идет. Или когда уже удалось убить раковые клетки.

Но есть исключение: вакцина от вируса папилломы человека (ВПЧ) снижает риск заболеть раком шейки матки до 90%. Некоторые из разновидностей папилломавируса многократно увеличивают вероятность такого рака. А вакцина работает по «классической» схеме: вырабатывает иммунитет против вируса. Ее вводят до того, как человек заразился онкогенными штаммами ВПЧ.

Остальные вакцины от рака, хоть и не являются профилактическими, но главный принцип у них тот же: они знакомят иммунную систему с характерным антигеном, чтобы организм научился запускать цепочку защитных реакций.

Раковые клетки способны обманывать наш иммунитет, маскироваться, а иногда даже отключать имунные клетки. Именно поэтому приходится «знакомить» организм с раком «вручную». Как выглядят раковые агенты, надо показать конкретному виду иммунных клеток. Они называются дендритными. Эти клетки постоянно «заняты» тем, что ищут в организме вражеских агентов, потом ловят их и расщепляют на части, чтобы Т-клетки (лимфоциты) могли эти части обнаружить и запустить иммунный ответ. Дендритные клетки образуются в костном мозге, но они есть во всех частях нашего организма, в органах и тканях, в крови.

Исследования, за которые присудили Нобелевскую премию-2023, как раз обеспечили очень эффективный способ познакомить дендритные клетки с антигеном. Молекулы «вакцинной» мРНК, которые должны произвести «вражеский» белок, смогли попасть прямо внутрь дендритных клеток. Чтобы дендритные клетки «проглотили» эту вирусную РНК из вакцины, молекулу РНК «упаковывают» в липидные наночастицы — своего рода миниатюрные контейнеры. Они защищают РНК и позволяют ей проникнуть через клеточную мембрану. И когда «матрица» попала в имунную клетку, в той — запускается синтез белков возбудителя и сразу развивается иммунный ответ.

Однако, как считает глава Института им. Н. Ф. Гамалеи академик РАН Александр Гинцбург, все мРНК-вакцины имеют серьезные побочные эффекты, которые могут угрожать жизни человека. Поэтому их можно применять только в том случае, когда другого выбора уже нет, например, для лечения агрессивного рака.

«мРНК-технологии имеют большое количество побочек, в том числе миокардитов как внешней, так и внутренней оболочки сердечной камеры. Они возникают за счет того, что наша иммунная система воспринимает те липиды, в которые упаковано мРНК, как чужеродные. Кроме того, мРНК в плане эволюции — нонсенс для организма: когда оно вводится в таких количествах, как при вакцинации, он воспринимает их как чужеродные», — пояснил Гинцбург.

Но еще прежде, чем технология мРНК-вакцин стала возможной, ученые придумали другой способ научить имунные клетки бороться с раковыми агентами.

Они решили брать сами дендритные клетки у больного раком человека. Их помещают в специальную емкость и туда же добавляют «обломки» раковой опухоли (ее тоже берут у самого пациента). Так в лабораторных условиях имунным клеткам «показывают» рак и учат его распознавать. А потом уже натренированные дендритные клетки отправляют обратно в организм больного. Это перезапускает его имунную систему: рак уже не способен обмануть натренированные в пробирках клетки.

Вот этот «коктейль» из дендритных клеток, которые уже повидали обломки опухоли в лаборатории и умеют их опознавать — еще один вид вакцины против рака. Такую терапию дендритными клетками используют в медицине с 2010 года. И результаты впечатляют. Полтора десятка лет она показывает эффективность при лечении больных раком кожи, почки, молочной железы, предстательной железы, а также раком толстой кишки и яичников. В России эта методика тоже успешно применяется.

Сегодня в разных странах проходит множество клинических испытаний, и некоторые результаты применения мРНК-вакцин от рака вполне обнадеживающие. Россия тоже подошла к созданию вакцин от рака и иммуномодулирующих препаратов нового поколения.

Так, для создания противоопухолевых препаратов ученые используют способность вирусов уничтожать раковые клетки. В Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН совместно с ГНЦ «Вектор» и компанией «Онкостар» создали препарат, получивший разрешение на клинические испытания.

Ученые взяли за основу осповакцину. «Мы немного подправили вирус, вырезав гены ростового фактора и тимидинкиназы. Без них он утратил способность размножаться в каких-либо клетках, кроме раковых, и ослабел примерно в 200 раз», — пояснил заведующий лабораторией биотехнологии ИХБФМ СО РАН, кандидат биологических наук Владимир Рихтер.

В 2021-м препарат начали испытывать на пациентках в терминальной стадии рака молочной железы. Параллельно ученые готовят протокол исследования препарата для лечения опухолей головного мозга. Планируется, что в 2024 году начнутся первые клинические испытания по использованию вакцины для лечения этого вида рака, в частности, глиобластомы — самой агрессивной и распространенной формы опухоли головного мозга.

Компания «Нанолек» завершила третью фазу клинических исследований первой российской вакцины от ВПЧ. Препарат может выйти на рынок в 2025 году. Вакцина показала высокую эффективность и безопасность. Известно, например, что вакцинация от ВПЧ снизила до нуля распространенность рака шейки матки в Шотландии. Существующие импортные вакцины не включены в национальный календарь прививок из-за дороговизны. Правда, их можно сделать в поликлиниках бесплатно по желанию.

Американская Moderna и немецкая Merck проводят исследования противораковой вакцины, которая снижает риск смертности и рецидива от меланомы. Около 79% тех, кому вводили противоопухолевый препарат Keytruda (используется при терапии более чем десяти видов раковых заболеваний, в том числе меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака головы, шеи, шейки матки, эндометрия и др) и вакцину, находились в ремиссии в течение 18 месяцев испытания. При лечении только Keytruda такой результат был у 62%. Среди незначительных побочных эффектов отмечается усталость.

Вакцина была создана для каждого пациента после изучения генетических последовательностей их опухолей. В основе препарата — как раз мРНК, которая «обучает» иммунную систему человека распознавать в клетках маркеры аномального роста.

В Англии с 2020 года проходит тестирование вакцины, «выключающей» в организме ген, отвечающий за передачу сигналов при работе клеток и в случае мутации запускающий процесс онкообразования.

Также в Англии начались испытания экспериментальной вакцины Moderna против рака под названием мРНК-4359. Первым, кто получил препарат, стал местный 81-летний пенсионер. Вакцина предназначена для лечения меланомы и рака кожи.

Между тем Daily Mail сообщила, что первая вакцина против рака кишечника станет доступна через два года. Ее уже опробовали на пациентах из Британии и Австралии.

А в Гарварде работают над вакциной, запускающей механизм «клеточного самоубийства», — это когда раковые клетки выполняют команду на уничтожение им подобных.

Немецкая же BioNTech ведет клинические исследования вакцины сразу от 30 видов рака. Среди них: рак кожи, кишечника, матки, простаты и легких. Ученые ищут варианты вакцин, которые помогут иммунитету самостоятельно уничтожать онкологию, и к 2026 году планируют их лицензировать и выпустить. Как отметили в BioNTech, некоторые из исследований очень результативны.

А создатели белорусско-американской ДНК-вакцины от рака «Еленаген» уверяют, что их препарат — уникальный и уже показал лучшие результаты в мире в лечении рака яичников. А вот при раке желудка «Еленаген» неэффективен, как и при раке поджелудочной железы.